Un nuevo estudio de la Universidad de Chicago1 la comparación de los efectos del estrógeno y el ácido retinoico sobre los genes de células en el cáncer de mama muestra que las sugerencias inversas efectos estrógenos: la balanza hacia la proliferación celular y el ácido retinoico inhibe el crecimiento celular.

Los resultados, publicados en el 25 de junio 2009, de la revista Cell, los investigadores pueden llevar a un nuevo conjunto de objetivos farmacológicos para el cáncer de mama. Las formas más comunes de cáncer de mama se guían por la hormona femenina estrógeno. El estrógeno y el ácido retinoico altera la expresión de muchos de los mismos genes, y que el control de la expresión génica regula los procesos celulares básicos, dicen los autores del informe. Cuando la regulación es desequilibrada, puede conducir al cáncer.



"La comprensión de todos los componentes de este proceso podría ser utilizado en contra de la atención del cáncer de mama en tres maneras", dijo el líder del estudio, Kevin White, PhD, director del Instituto de Genómica y Biología Sistema de la Universidad de Chicago . "Esto sugiere nuevas formas de pensar para evitar la enfermedad en personas con alto riesgo. Ofrece herramientas moleculares que podrían proporcionar un diagnóstico más preciso y predecir los resultados. También podría utilizarse para mejorar las terapias actuales, por lo que los medicamentos existentes, como el tamoxifeno, que bloquean selectivamente los efectos del estrógeno aún más potente, o incluso el desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer. "

Receptores nucleares

Estudios Blanco receptores nucleares, una clase de proteínas que se encuentra en las células que controlan la respuesta a diversas hormonas. Cuando una hormona entra en una célula y se engancha con su receptor, el receptor cambia el patrón de expresión de genes específicos, y a menudo cientos o más genes.

En este estudio, White y sus colegas Sujun Hua y Ralf Kittler miraron receptores del ácido retinoico. El ácido retinoico es conocida por sus efectos anti-tumorales y ya se está utilizando para tratar una forma rara de leukemia2. Es también estaba vinculado con los cambios en las células antiproliferativos de cáncer de mama.

El equipo utilizó dos técnicas de laboratorio; un proceso conocido como la inmunoprecipitación de la cromatina, para ver donde el genoma relacionada con los receptores del ácido retinoico, y el análisis de micro-array de gen-chip, para medir los niveles de expresión de genes específicos. Esto les permitió mapa todos los efectos genéticos de ácido retinoico y sus receptores, en muestras de células derivadas de pacientes con cáncer de mama relacionado con el estrógeno.

Ellos encontraron que el 39% de las regiones de genes vinculados por los receptores de estrógenos alfa se superponía con las obligadas por el ácido retinoico. Ellos también encontraron que la unión de los receptores de estrógeno y ácidos retinoico en los sitios diana eran a menudo mutuamente excluyentes, lo que significa que las dos hormonas compiten para activar o reprimir muchos de los mismos genes. El estrógeno aumenta la expresión de 139 genes que retinoico reprimidos, y ácido retinoico activa 185 genes que el estrógeno reprimidos. Por cerca de 140 genes, el estrógeno y el ácido retinoico tenían el mismo efecto.

"En conjunto, dicen los autores," estos resultados indican una extensa crosstalk "entre los efectos de los estrógenos y el ácido retinoico. Independientemente de los efectos opuestos, algunas versiones de estrógeno y los receptores del ácido retinoico en realidad activan mutuamente. Esta Proporciona "un nivel adicional de control", señalan los autores, "para lograr una regulación equilibrada de la expresión génica."

Largo Plazo Resultado Predicción

La competencia entre estas dos señales también proporciona una nueva herramienta para predecir resultados de la enfermedad. Los investigadores compararon los efectos del ácido retinoico en los tejidos de 295 pacientes con cáncer de mama en contra de los resultados de su estudio inicial utilizando una línea celular típico de cáncer de mama. Encontraron que el tumor era más sensible al ácido retinoico, mejores serán las posibilidades de supervivencia del cáncer de mama sin recurrencia a largo plazo.

"Algunos de estos genes puede proporcionar nuevas dianas farmacológicas", dijo White. Algunos de ellos actuando en respuesta al ácido retinoico se expresaron en los tumores difíciles de tratar, como los que tienen receptores de estrógeno o la molécula implicada en los llamados cánceres de doble o triple negativos de mama.

"El objetivo sería desarrollar medicamentos que podrían activar estos inhibir el cáncer objetivos", dijo White. "Propio ácido retinoico probablemente no es la solución, debido a sus efectos secundarios y subproductos metabólicos", advirtió, "pero nuestros hallazgos proporcionan una justificación molecular para encontrar formas de superar sus limitaciones en la clínica."

Referencias

1. Genómica antagonismo entre el estrógeno y la señalización retinoico en el cáncer de mama Hua, Sujun; Kittler, Ralf; Blanca, Kevin P.

2. Tallman MS. "Síndrome de ácido retinoico, un problema del pasado?" Leucemia. 16: 160-1.

Imagen por Janet Iwasa de la Universidad de Chicago